珠江醫(yī)院季愛民課題組在siRNA藥物遞送領域取得新進展

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RNA干擾（RNA interference, RNAi）是一種哺乳動物細胞內天然存在的基因轉錄后沉默現(xiàn)象，該機制2006年被授予諾貝爾生理醫(yī)學獎。 RNAi中的效應分子-小干擾RNA（small interference RNA, siRNA）分子在細胞內RNA解旋酶的作用下解鏈成正義鏈和反義鏈，其中的反義鏈通過RNA誘導的沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC)介導，與靶mRNA的同源區(qū)進行特異性結合，并切割mRNA，斷裂的mRNA隨即降解，達到基因沉默（silence）的效果。自發(fā)現(xiàn)RNAi機制以來，科學家們開始嘗試利用siRNA治療一些常規(guī)藥物無能為力的疾病，如癌癥及病毒類疾病等。但核酸結構的 siRNA分子必需借助合適的給藥載體介導，才能進入靶組織細胞內發(fā)揮沉默疾病相關基因表達的生物學功能。給藥系統(tǒng)是世界生物醫(yī)藥界公認的開發(fā)siRNA藥物的瓶頸問題。季愛民教授課題組一直致力于新型siRNA藥物給藥系統(tǒng)的研制。 該課題組在國家自然科學基金（NSFC30672557）資助下， 利用寡肽cyclo(RGDfK)（cRGD） 特異性結合腫瘤新生血管內皮細胞膜表達αvβ3受體的特點，將cRGD寡肽通過小分子接頭分子直接共價偶聯(lián)到沉默血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2） siRNA正義鏈的3’端，得到了cRGD-siVEGFR2分子；無需脂質體或脂質納米粒介導，該分子能特異性進入表達αvβ3受體的新生血管內皮細胞并沉默靶基因的表達；經(jīng)顯微注射斑馬魚體內后，能夠抑制斑馬魚新生血管的發(fā)育；經(jīng)尾靜脈注射給予A549人非小細胞肺癌細胞腫瘤模型裸鼠，該分子可靶向性分布進入腫瘤組織，有效沉默腫瘤組織中VEGFR2 mRNA 和蛋白的表達；連續(xù)給藥后的研究發(fā)現(xiàn)，該結構分子可顯著抑制腫瘤組織中血管的生成，引起大量腫瘤細胞凋亡，并最終抑制了腫瘤生長；同時初步證明體內外應用cRGD-siVEGFR2分子是安全無毒副作用的，沒有引起免疫應答。本研究結果說明cRGD-siVEGFR2分子有可能開發(fā)為靶向性抑制血管生成治療多種實體腫瘤的藥物。

美國已有三十多個基于RNAi技術的藥物進入了臨床試驗，部分臨床試驗結果顯示了siRNA藥物治療疾病的優(yōu)勢和確切療效。世界上多個生物制藥大公司正在致力于siRNA 藥物的研發(fā)。國內個別企業(yè)的siRNA藥物研發(fā)處在臨床前研究階段。盡管迄今為止國內外還沒有一種siRNA 藥物正式上市，但siRNA藥物的社會和市場潛在價值已初露端倪。

目前處在臨床試驗階段的多個 siRNA分子藥物，多采用局部直接給藥，或經(jīng)脂質及聚合物納米粒囊化siRNA分子后給藥，雖然取得了一些臨床效果，但存在制劑制備工藝復雜、制劑穩(wěn)定性差、載體材料有毒副作用、且制備成本昂貴，不宜工業(yè)化生產(chǎn)，臨床使用順應性差等缺點，延緩了siRNA藥物市場化的進程。季愛民教授課題組用成熟的化學合成方法合成及修飾制備的 cRGD-siRNA分子，結構清楚，體內穩(wěn)定性好，可直接經(jīng)血管途徑給藥后循環(huán)進入靶組織細胞內發(fā)揮生物功能，避免了復雜的制劑制備工藝過程，制備藥物的成本大大降低，容易工業(yè)化生產(chǎn)。

利用組織細胞靶向性小分子配體，直接修飾具治療疾病的siRNA分子，成功實現(xiàn)了siRNA分子的藥用價值，解決了生物醫(yī)藥界開發(fā)siRNA藥物的瓶頸問題，為其它siRNA藥物的開發(fā)提供了思路，必將推動siRNA分子藥物的產(chǎn)業(yè)化進程。

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